¿Cómo se clasifica la enfermedad? Parte I

La clasificación de la enfermedad depende de la vía de entrada de las esporas al cuerpo humano. 
 Se reconocen cuatro formas:

        

1. Carbunco cutáneo: Cuando las esporas de ántrax penetran la piel, por lo general a través de una herida o un rasguño, la persona puede desarrollar ántrax cutáneo. Esto puede ocurrir cuando una persona manipula animales infectados o productos de origen animal contaminados, como lana, piel o pelo. El ántrax cutáneo afecta más comúnmente el área de la cabeza, el cuello, el antebrazo y las manos. Ataca la piel y el tejido alrededor de la zona infectada.

El ántrax cutáneo es la forma más común de infección por ántrax (95%) y se considera también la forma menos peligrosa. Sin tratamiento, hasta el 20% de las personas con ántrax cutáneo corren riesgo de muerte. No obstante, con el tratamiento adecuado, prácticamente todos los pacientes con ántrax cutáneo sobreviven.

 La lesión cutánea inicial se desarrolla en el sitio de inoculación de las esporas, Después de un período de incubación variable de dos a cinco días aparece una pápula o “grano pruriginoso”  que se ha descrito como semejante al piquete de un mosquito, y rápidamente progresa formándose la vesícula. En otros casos se ha observado alrededor de la pápula un anillo de vesiculillas que miden de 0.5 a 1cm de diámetro. En las siguientes 24 a 48 horas, la vesícula crece y las vesiculillas periféricas hacen confluentes para formar una vesícula más grande, esta lesión suele estar rodeada de un halo eritematoso discreto y de una zona de hinchazón no depresible. Al comienzo el fluido vesicular es seroso o serosanguinolento, más tarde es más oscuro y/o hemorrágico. La vesícula se rompe y deja un cráter epidérmico ulcerado de borde nítido y la base recubierta por un coágulo necrótico hemorrágico  que luego se transforma en escara deprimida negra y adherente que mide de 1 a 3cm de diámetro. Un dato clínicamente significativo es la ausencia de dolor. Las manifestaciones sistemáticas suelen ser leves: febrí- cula de 37.2° a 38.3°C, malestar y linfadenopatía satélite regional. Alrededor del décimo día la escara se reblandece y se separa de la piel, se arruga y finalmente se fragmenta y cae, aunque ocasionalmente la escara permanece firmemente unida hasta por tres o cuatro semanas, la curación espontánea se realiza por tejido de granulación y cicatrización residual.

El carbunco maligno se ha caracterizado por edema extenso con acartonamiento cutáneo y a veces, se producen bulas con ataque al estado general. Las lesiones faciales periorbitarias, las del cuello y/o del tórax superior pueden producir un edema comprensivo que a veces resulta en dificultad para respirar por presión sobre la tráquea y las estructuras mediastinales.

 2. Carbunco pulmonar: Las personas que trabajan en lugares como plantas procesadoras de lana, mataderos y curtiembres pueden inhalar las esporas cuando están en contacto con animales infectados o productos de origen animal que provienen de animales infectados. 

El ántrax pulmonar se considera el tipo más letal de ántrax. Sin tratamiento, solo alrededor del 10 al 15% de los pacientes con ántrax pulmonar sobreviven. Sin embargo, con un tratamiento agresivo, aproximadamente el 55% de los pacientes sobrevive.

Esta forma clínica comienza cuando las esporas presentes en las partículas menores de 5µm penetran a los alvéolos pulmonares, generando una toxiinfección que afecta los pulmones y se propaga primero a los nodos peribronquiales y mediastinales y más tarde, al torrente sanguíneo y a las meninges. El período de incubación del ántrax pulmonar se ha estimado en diez días, aunque el inicio del cuadro clínico puede retardarse hasta seis semanas.

Puede dividirse el curso clínico en dos fases: 

a) Después de un período de incubación variable de uno a cinco días se desarrolla un cuadro insidioso con febrícula, cefalea, malestar general, mialgias, astenia, tos no productiva y ocasionalmente se ha descrito sensación de opresión precordial. En la exploración física se ha encontrado febrícula de 38°C, y estertores crepitantes a la auscultación. Esta fase temprana dura de dos a cuatro días y suele haber mejoría temporal, aunque prácticamente sea indistinguible de otras infecciones respiratorias agudas. 

b) La fase de toxidad aguda bacterémica se manifiesta explosivamente por dificultad para respirar, cianosis, sudoración profusa y signos de ataque al estado general, acompañado o no de hinchazón subcutánea y mediastinal, que a su vez producen compresión traqueal extrínseca con estridor. A la exploración, el pulso y la frecuencia respiratoria están acelerados, con temperatura de 38.9°C o más y signos de condensación pulmonar o derrame pleural. El dato radiológico de mayor valor diagnóstico es la adenomegalia bilateral con ensanchamiento mediastinal.

El diagnóstico temprano del ántrax por inhalación es difícil y cuando se hace tardíamente la muerte es casi inevitable cursando con una letalidad cercana al 90-100% de los sujetos afectados. En el estudio post morten se ha demostrado la existencia de un edema alveolar extenso, con microhemorragias y muy escaso infiltrado inflamatorio, posiblemente en la puerta de entrada de la infección, además de hemorragias submucosas de la tráquea y los bronquios y necrosis de los nodos linfáticos peribronquiales.

 
Tomado de:
1.  Carrada-bravo, T. Ántrax: Diagnóstico, patogenia, prevención y tratamientos Avances recientes y perspectivas. Rev Inst Nal Enf Resp Mex. 2001;14(4): 233-248.
2. Centro Nacional para Epidemias Infecciosas Emergentes y Zoonóticas (NCEZID). [En línea]. Disponible en: http://www.cdc.gov/anthrax/es/index.html [Consultado: 30 Septiembre 2015].

¿Cómo diferenciarla de otras infecciones? Parte II

Differential Diagnosis for Gastrointestinal Anthrax
Diagnosis	Distinguishing Features
Abdominal Subtypea
Typhoid fever (Salmonella typhi)	—Ascites usually not present —Other clinical features may be similar
Intestinal tularemia (Francisella tularensis)	—Illness often less severe than that seen with gastrointestinal anthrax —Ascites not present —Less likely to resemble acute abdomen —Fever may be less prominent
Bacillary dysentery (Shigella dysenteriae)	—Ascites usually not present —Other clinical features may be similar
Acute bacterial gastroenteritis caused by other agents (eg, Campylobacter jejuni, Shiga toxin–producing Escherichia coli, Yersinia enterocolitica)	—Illness often less severe than that seen with gastrointestinal anthrax —Ascites not present —Less likely to resemble acute abdomen —Fever may be less prominent —Hemolytic uremic syndrome may occur with infection caused by Shiga toxin–producing E coli
Bacterial peritonitis	—Gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting, gastrointestinal bleeding, diarrhea) not prominent features —Tends to occur in persons with underlying medical conditions (eg, alcoholism, other liver disease)
Acute abdomen (eg, appendicitis)b	—Anthrax generally begins with vague systemic symptoms rather than abdominal pain —Ascites is relatively common with gastrointestinal anthrax and less common with appendicitis and similar conditions
Oropharyngeal Subtype
Diphtheria (Corynebacterium diphtheriae)	—Primarily occurs in nonimmune children under 15 yr of age —Pharyngeal membrane is prominent feature; ulcerative or necrotic lesions generally not present —Removal of pharyngeal membrane often causes bleeding of submucosa
Pharyngeal tularemia (Francisella tularensis)	—Neck swelling usually absent —Exudative pharyngitis common; ulcerative lesions may occur
Streptococcal pharyngitis (Streptococcus pyogenes)	—Exudative pharyngitis most prominent feature; necrotic ulcers generally absent —Neck edema usually absent, although cervical lymphadenopathy may be prominent
Infectious mononucleosis	—Most common in young adults —Splenomegaly commonly occurs —Neck edema usually absent, although cervical lymphadenopathy may be prominent
Enteroviral vesicular pharyngitis (coxsackievirus)	—Small vesicles noted on soft palate, uvula, or anterior tonsillar pillars —Generally occurs in children —Neck edema usually absent
Acute herpetic pharyngitis (herpes simplex virus)	—Vesicles, shallow ulcers may be noted, but lesions usually not necrotic —Neck edema usually absent, although cervical lymphadenopathy may be prominent
Anaerobic pharyngitis (Vincent's angina)	—Purulent exudate covers posterior pharynx —Tonsillar abscesses may occur —Neck edema usually absent
Yersinia enterocolitica pharyngitis	—Exudative pharyngitis most prominent feature —Neck edema usually absent —Cervical adenopathy, abdominal pain may occur
aDixon 1999. bKanafani 2003.

Differential Diagnosis for Anthrax Meningitis
Diagnosis	Distinguishing Features
Subarachnoid hemorrhage	—Fever not usually prominent feature —Can be distinguished by CT without contrasta
Bacterial meningitis from other causes	—Meningitis not usually hemorrhagic as seen with anthrax meningitis —CSF Gram stain may be useful in diagnosis
Aseptic meningitis	—Meningitis not hemorrhagic —CSF does not show characteristic gram-positive bacilli —CSF usually demonstrates lymphocytosis
Encephalitis	—CSF findings may be variable, depending on etiology —CSF Gram stain may be useful in diagnosis
Abbreviations: CSF, cerebrospinal fluid; CT, computed tomography. aDixon 1999.

Tomado de: 
Cidrap.umn.edu. 1. CIDRAP - Center for Infectious Disease Research and Policy. [Online]. Disponible en: http://www.cidrap.umn.edu/infectious-disease-topics/anthrax [Consultado: 30 septiembre 2015].

¿Cómo diferenciarla de otras infecciones? Parte I

Los diagnósticos diferenciales de Carbunco dependen del síndrome clínico (cutáneo, pulmonar, gastrointestinal o meníngeo). Otros diagnósticos se definen en las siguientes tablas, señalando algunas características que ayudan a diferenciarlos.

Differential Diagnosis for Cutaneous Anthrax
(Note: Two key features that distinguish cutaneous anthrax from other conditions in differential diagnosis are painlessness of the lesion and the relatively large extent of associated edema.) B megaterium, B pumilus, B cereus cutaneous infections may resemble cutaneous anthrax (Duncan 2011).
Diagnosisa-c	Distinguishing Features
Ecthyma gangrenosum	—Usually in neutropenic patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremia —Edema usually not present
Ulceroglandular tularemia (Francisella tularensis)	—Clinical course usually indolent; disease often self-limited —Systemic toxicity uncommon
Bubonic plague (Yersinia pestis)	—Systemic toxicity common —Extremely tender regional lymphadenopathy present —Ulceration and eschar formation usually absent
Staphylococcal or streptococcal cellulitis	—May be history of trauma or preexisting lesion at site of infection —Eschar formation does not occur —Usually painful
Necrotizing soft tissue infections (particularly Group A Streptococcus and Clostridium species)	—Severe systemic toxicity often present —Early in course, pain usually more severe than clinical findings would indicate
Bite of brown recluse spider (Loxosceles reclusa)d	—Brown recluse spiders prefer warm temperatures and are not native to northern half of United States —Spiders tend to hide in barns, woodpiles, and similar places —Bite usually causes painful blister that progresses to necrosis (unlike anthrax, which is painless) —Edema generally absent
Rickettsialpox (Rickettsia akari)	—Initial presentation involves painless papule that forms black eschar —Generalized maculopapular rash appears 2-3 days later
Scrub typhus (Orientia tsutsugamushi; formerly Rickettsia tsutsugamushi)	—Zoonotic infection from chigger bites; occurs in endemic areas (Asia and Western Pacific) —Often associated with generalized maculopapular rash
Orf (orf virus, a parapox virus)	—Occurs in farm workers —Characterized by pustule that progresses to weeping nodule —Eschar formation does not occur —Edema usually absent
Necrotic herpes simplex infection	—More likely to occur in immunocompromised host
aDixon 1999. bSwartz 2001. cBell 2002. dNelson 2002.

Differential Diagnosis for Inhalational Anthrax
(Note: Features that distinguish inhalational anthrax from other conditions in differential diagnosis include presence of widened mediastinum and pleural effusions on chest radiograph or CT scan with minimal evidence of pneumonia.)
Diagnosisa,b	Distinguishing Features
Pneumonic plague (Yersinia pestis)	—Hemoptysis relatively common with pneumonic plague, but rare with inhalational anthrax
Tularemia (Francisella tularensis)	—Clinical course usually indolent, lasting weeks —Less likely to be fulminant
Community-acquired bacterial pneumonia —Mycoplasmal pneumonia (Mycoplasma pneumoniae) —Pneumonia caused by Chlamydia pneumoniae —Legionnaires' disease (Legionella pneumophila or other Legionella species) —Psittacosis (Chlamydia psittaci) —Other bacterial agents (eg, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis)	—Rarely as fulminant as inhalational anthrax —Legionellosis and many other bacterial agents (S aureus, S pneumoniae, H influenzae, K pneumoniae, M catarrhalis) usually occur in persons with underlying pulmonary or other disease or in elderly —Bird exposure with psittacosis —Gram stain of sputum may be useful —Community outbreaks caused by other etiologic agents not likely to be as explosive as pneumonic plague outbreak —Outbreaks of S pneumoniae usually institutional —Community outbreaks of Legionnaires' disease often involve exposure to cooling towers
Viral pneumonia —Influenza —Hantavirus —RSV —CMV	—Influenza generally seasonal (October-March in United States) or involves history of recent cruise ship travel or travel to tropics —Exposure to mice infected with hantavirus or their urine or feces —RSV usually occurs in children (although may be cause of pneumonia in elderly); tends to be seasonal (winter/spring) —CMV usually occurs in immunocompromised patients
—Q fever (Coxiella burnetii)	—Exposure to infected parturient cats, cattle, sheep, goats —Severe pneumonia not prominent feature
Abbreviations: CMV, cytomegalovirus; CT, computed tomography; RSV, respiratory syncytial virus. aDixon 1999. bBell 2002.

Tomado de:
Cidrap.umn.edu. 1. CIDRAP - Center for Infectious Disease Research and Policy. [Online]. Disponible en: http://www.cidrap.umn.edu/infectious-disease-topics/anthrax [Consultado: 20 septiembre 2015]. 

¿Cómo hacer el diagnóstico?

Ante la sospecha de carubunco, lo más importante es tomar las muestras necesarias antes de comenzar el tratamiento con antibióticos.

El diagnóstico se establece por el aislamiento de B. anthracis a partir de la sangre o de la zona infectada. Si el cultivo inicial es sugestivo, las tres pruebas adicionales que se deben realizar en una cabina de bioseguridad son la movilidad (inmóvil), catalasa (positiva) y la hemólisis (negativa). Si se dan estas características se sospecha B. anthracis, pero no se confirma hasta que se remite una muestra a un laboratorio de referencia, en donde la reacción en cadena de la polimerasa puede identificar B. anthracis y la lisis por el fago gamma de la bacteria encapsulada puede proporcionar la confirmación. Además, la prueba de Anthrax Quick ELISA (análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas) puede detectar la posible presencia de anticuerpos frente al carbunco en la sangre.  

Prácticamente todos los enfermos con carbunco inhalado presentan hemocultivos positivos, a menudo dentro de las primeras 12 a 16 horas, antes de iniciar el tratamiento. Otras características muy definitorias de la enfermedad son la presencia de ampliación del mediastino en la radiografía de tórax y las tomografías axiales computarizadas con hiperdensidad de los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos, a menudo con grandes derrames pleurales, los cuales suelen sangionolentos. Además, puede haber o no infiltrado pulmonar. 

Hemocultivo de B. anthracis

Tinción Gram de B. anthracis

Comparada con la radiografía de tórax, tienen mayor utilidad la imagenes obtenidas de la tomogafía computarizada sin contraste porque nos permite visualizar la adenopatía mediastínica hiperatenuantey los derrames pleurales que se observan en el carbunco pulmonar. La hiperatenuación es indicativa de la hemorragia en el interior de los ganglios linfáticos y, de este modo, es de utilidad para la distinción del carbunco de la tularemia, histoplasmosism tuberculosis, sarcoidosis y la mayoría de las otas causas de adenopatía hiliar o mediastínica.

Tomado de:
Goldman l. y Schafer a. Cabunco. In: Elsevier (ed.24a) 
Cecil y Goldman Tratado de medicina interna. España; 2013. p. [1841-1843].

¿Cómo causa daño la bacteria?

Las esporas al ser ingeridas, inhaladas o inoculadas, son metabólicamente inactivas, pero al ser fagocitadas por los macrófagos locales y arrastradas a los nodos linfáticos regionales, germinan dentro de éstas y pasan a la fase parasitaria vegetativa activándose los genes de multiplicación-activación  y los plásmidos  citoplásmicos capaces de inducir la síntesis de los factores de virulencia y de las exotoxinas. Pueden también alcanzar el torrente sanguíneo y cuando el número sobrepasa de 107 a 108 bacterias por milímetro de sangre, se produce una toxemia grave y masiva que frecuentemente causa la muerte de la víctima infectada. Existen pruebas de que al salirse de los macrófagos los antígenos bacterianos inducen una respuesta inmune que puede resultar protectora. Los dos principales factores de virulencia son la cápsula de PGA antifagocitaria codificada por el plásmido pX02 y dos exotoxinas codificadas por un plásmido distinto, pX01. El plásmido pX01 codifica tres componentes que se denominan antígeno protector (PA, protective antigen ), factor de edema (EF, edema factor ) y factor letal (LF, lethal factor ); estos tres componentes son individualmente inactivos desde el punto de vista radiológico.La toxina de edema, constituida por el PA combinado con el EF, causa edema cutáneo local, mientras que la toxina letal (constituida por la combinación del PA y el LF) era altamente letal para los animales de experimentación. La combinación de los tres componentes era el elemento más letal y daba lugar a muchas de las características del carbunco real. El PA, se une a los receptores de la toxina del carbunco (marcador endotelial tumoral 8 y gen de la morfogénesis capilar 2) localizados en la superficie celular, al tiempo que es fragmentado por una proteasa de la superficie celular con formación de PA que, a su vez, forma un heptámero al cual se unen hasta tres moléculas de EF, LF o ambos . El PA también puede ser fragmentado por una proteasa sérica con formación de toxinas en la circulación. Cuando el heptámero del PA forma complejos con el EF se constituye la toxina de edema, mientras que cuando forma complejos con LF se constituye la toxina letal. Después las toxinas pasan al citosol donde intermedian una serie de alteraciones celulares. El LF es una metaloproteasa de zinc dependiente de calmodulina que fragmenta e inactiva múltiples proteínas cinasa y que interfiere con la transducción de la señal, mientras que el EF es una adenilato ciclasa que incrementa las concentraciones intracelulares de AMP cíclico e interfiere con la función celular. Se ha demostrado in vitro que las toxinas alteran las funciones celulares relacionadas con la inmunidad innata, tal como la quimiotaxis de los neutrófilos, la fagocitosis y la producción de superóxido, así como con la función de los macrófagos, los linfocitos T y B, y las células dendríticas. El FL  induce en el macrófago la liberación del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa) y de la inteleucina I-beta, estos productos son parcialmente responsables de la muerte en el ántrax toxémico masivo. El plásmido más pequeño de los dos, llamado pX02 codifica tres genes de la cápsula. Las exotoxinas inhiben y retardan la respuesta inmunológica, pero la cápsula protege a la bacteria contra la fagocitosis. La expresión de los factores de virulencia bacteriana está regulada por la temperatura del huésped >37°C, y la concentración del dióxido de carbono >5% y la presencia de ciertos nutrientes y componentes del suero. Cuando por algún motivo se pierde alguno de los dos plásmidos, se produce una mutante del bacilo del ántrax de virulencia atenuada o avirulenta. 

A continuación se comparte dos recursos multimedia donde se observa el mecanismo de daño de la bacteria:

Mecanismo de daño de B. Anthracis

Explicación del funcionamiento de las toxinas de B. Anthracis

Fisiopatología de la enfermedad

Figura tomada de: 
Carrada-bravo, T. Ántrax: Diagnóstico, patogenia, prevención y tratamientos Avances recientes y perspectivas. Rev Inst Nal Enf Resp Mex. 2001;14(4): 233-248.

¿Qué es el carbunco?

Históricamente, el carbunco ha sido abordado desde los perspectivas: como herramienta de bioterrorismo y como enfermedad natural, pues este sigue siendo en la actualidad una causa significativa de fallecimientos de animales, así como también de un número más limitado de seres humanos, en la mayor parte de los países en vías de desarrollo.

Bacillus anthracis es la bacteria causante de la enfermedad. Ésta tiene la particulariad de formar esporas muy resistentes que pueden permanecer décadas en el suelo.  

Las manifestaciones clínicas dependen de la vía de entrada de las esporas al cuerpo y las dos  consecuencias potencialmente mortales son la meningoencefalitis hemorrágica y el edema pulmonar.

  
1. Mandell G., Bennett J. y Dolin R. Bacillus anthracis (carbunco). En: ELSEVIER (ed. 7) Enfermedades infecciosas Principios y prácticas; 2012. p. 2722-2733.